淋巴瘤

目前復發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤(R/R cHL)患者的標準治療是挽救治療緩解后進行自體造血干細胞移植(ASCT)。ASCT可使得約50%的R/R cHL患者獲得持久緩解，但大多數具有高危特征的患者ASCT后仍會復發。AETHERA試驗顯示，高危R/R cHL患者接受ASCT后，使用維布妥昔單抗(BV)與安慰劑進行鞏固治療16個周期，BV組患者無進展生存期(PFS)顯著延長。cHL表現出染色體9p24.1上PD-L1和PD-L2的基因改變，導致霍奇金RS細胞上普遍存在程序性死亡受體配體(PD-L1、PD-L2)的表達，在疾病的發病機制中起關鍵作用。PD-1抑制劑在R/R cHL患者中的治療是安全有效的，在大多數患者中產生客觀緩解。在接受ASCT的R/R cHL患者中，8個周期的PD-1抑制劑具有良好的耐受性和療效。BV與納武利尤單抗聯合治療R/R cHL患者，大多數患者可獲得緩解，且具有良好的安全性。有研究者進行了一項研究，旨在通過在BV的基礎上加用納武利尤單抗改善R/R cHL患者ASCT后鞏固治療的結局。

研究方法

該研究是在美國的5個中心進行的一項多中心、Ⅱ期臨床試驗。符合條件的患者≥18歲，經組織學證實為cHL，并具有一個或多個高危特征，包括原發性難治性cHL、完成初始治療后1年內復發的cHL、復發時有結外受累或B癥狀，或ASCT前使用一種以上挽救治療方案。ASCT前，患者必須通過PET-CT評估達到至少疾病穩定，且必須是既往未使用過BV或既往BV治療達到至少疾病穩定的患者?；颊咴诿總€21天周期的第1天接受1.8mg/kg維布妥昔單抗和3mg/kg納武利尤單抗靜脈給藥，計劃最多8個周期。主要研究終點為18個月PFS率;次要終點為總生存期(OS)、復發和進展的累積發生率和非復發死亡率、ASCT后可測量疾病患者接受BV聯合納武利尤單抗治療的總緩解率(ORR)以及安全性和耐受性。

研究結果

患者基線特征

2017年05月03日至2019年07月13日，共入組59例患者并接受研究治療(圖1)，患者基線特征見表1?；颊咧形荒挲g為30歲;59例患者中的53例(90%)為原發性難治性或早期復發性cHL，在ASCT挽救治療后通過PET-CT評估，完全緩解(CR)的患者為48例(81%)，部分緩解(PR)的患者為11例(19%)，38例(64%)有兩個或兩個以上風險因素，30例(51%)患者既往接受過BV治療，25例(42%)患者既往接受過PD-1抑制劑治療?；颊咴贏SCT后開始BV聯合納武利尤單抗治療的中位時間為54天，接受治療的中位周期數為8。59例患者中的6例(10%)在開始BV聯合納武利尤單抗治療前未達到CR，根據PET-CT，所有6例患者均達到PR。

圖1：研究流程圖

表1：患者基線特征

患者療效

所有存活患者的中位隨訪時間為29.9個月。所有59例患者的18個月PFS率為94%(95%CI，84-98%)，研究達到其主要終點。47例(80%)患者存活且無進展。59例患者24個月時PFS率為92%(95%CI，81-97%)，24個月時OS率為98%(95%CI，88-100%;圖2A)。根據風險因素數量，具有1個(N=21)、2個(N=24)以及≥3個(N=14)風險因素的患者的24個月PFS率分別為94%(95%CI 67-99%)、96%(73-99%)以及85%(51-96%)(圖2B)。

圖2：患者的PFS和OS情況

患者副反應

在中位治療4個周期后，59例患者中的14例(24%)提前停止研究治療(BV聯合納武利尤單抗)。完全停藥的原因包括副反應(其中肺炎3例、腹痛1例、肌痛1例和皮疹1例)、患者自愿退出(N=6)、失訪(N=1)和耶氏肺孢子菌肺炎死亡(N=1)。59例患者中的8例(14%)在中位5.5個周期后因3級周圍神經病變(N=2)、2級周圍神經病變(N=2)、腕管綜合征(N=1)、胃腸道不良事件(AE)(N=2)和輸注相關反應(N=1)提前停止BV治療并繼續接受納武利尤單抗治療。59例患者中的7例(12%)在中位3個周期后因肺炎(N=2)、結腸炎(N=1)、膽紅素升高(N=1)、轉氨酶異常(N=1)、肺炎伴肌酐升高(N=1)和低血壓伴發熱(N=1)提前中止納武利尤單抗治療并繼續BV治療。BV聯合納武利尤單抗鞏固治療相關的AE詳見表2。

表2：與BV或納武利尤單抗或兩者可能相關的AE

患者復發情況

BV聯合納武利尤單抗鞏固治療后復發的3例患者中，1例(33%)患者(BV聯合納武利尤單抗末次給藥后約10個月復發)有配對的基線和復發組織可供評價。多光譜免疫熒光顯示基線和進展后活檢之間PD-1+CD8+T細胞、CD163+巨噬細胞、NK細胞、B細胞和PD-L1+RS細胞密度增加，PD-1+CD4+T細胞和漿細胞密度降低。

研究結論

BV聯合納武利尤單抗是高危R/R cHL患者ASCT后的有效鞏固治療方案，大部分患者既往暴露于BV或PD-1抑制劑。在這種情況下，應在cHL尤其是在需要更高強度的治療以預防復發的高?；颊咧羞M一步研究聯合免疫治療，并進一步完善方案以減輕毒性作用。

參考文獻

Alex F Herrera, Lu Chen, Yago Nieto, et al. Brentuximab vedotin plus nivolumab after autologous haematopoietic stem-cell transplantation for adult patients with high-risk classic Hodgkin lymphoma: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2023 Jan;10(1):e14-e23.