淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤（FL）是第二常見的淋巴瘤，約占所有非霍奇金淋巴瘤的20%–30%，發病中位年齡約為60歲。FL起源于生發中心B細胞，約85%的FL患者攜帶t(14;18)，其導致BCL-2蛋白過表達。靶向CD20單克隆抗體藥物顯著改善了FL患者的預后，雖然一些患者可達到正常預期壽命，中位生存期接近二十年，但大多數FL患者仍無法治愈。該疾病常經歷復發的臨床過程，且每次復發后的緩解持續時間（DOR）和總生存期（OS）不斷縮短。

早期復發是FL患者重要的預后因素之一，盡管對早期復發尚無統一定義，目前廣泛認為一線化學免疫治療24個月內出現疾病進展（POD24）是重要的不良預后因素之一。有研究表明，POD24患者的5年OS率為41%-50%，POD30患者的10年OS率為53%。然而，在確診時識別POD24 FL患者的診斷工具尚未問世；目前濾泡性淋巴瘤國際預后指數（FLIPI）是FL常用的預后評分系統，該評分系統對POD24預測的敏感性和特異性分別為60%-78%和56%–62%，一些確診時FLIPI評分高的FL患者并不會出現POD24且生存良好，相反，一些POD24患者在首次復發/進展后的生存期（SF1R）良好。在沒有高效識別POD24工具的情況下，有研究者探索了POD24 FL患者的特征以及疾病進展時的重要預后因素，以便更好地依據真實數據對FL患者進行風險分層。醫脈通特邀南方醫科大學南方醫院馮茹教授對本研究進行點評，以饗讀者。

研究方法

研究者從GELTAMO數據庫的2193例1-3a級FL患者中篩選出2000年1月-2018年12月期間接受前線免疫化療、隨訪時間超過24個月（對于存活患者）的1067例患者，其中162例患者在開始治療后24個月內疾病復發/進展，是本研究的主要對象；其余905例接受一線免疫化學療法的（非POD24）患者用于生存分析的結果對比。該回顧性分析收集了一線治療前和疾病復發/進展時FL患者的主要臨床和生物學數據，包括性別、年齡、ECOG體能狀態評分、Ann Arbor分期和血清乳酸脫氫酶（LDH）等數據。

研究結果

POD24 FL患者的臨床特征與預后結局

在162例（15.2%）POD24 FL患者中，31例（19%）在首次復發/進展時發生了組織學轉化（HT）。所有患者（n=162）均接受了基于化學免疫療法的一線治療（74%接受R-CHOP方案），86%的患者獲得了緩解，其中50%為完全緩解（CR）；30%的患者接受利妥昔單抗維持治療。從一線治療到疾病復發/進展的中位時間為11.28個月（1-24個月）。疾病進展時患者的中位年齡為59歲（27-88），75%的患者Ann Arbor分期為晚期，54%的患者有四個及以上的淋巴結區域受累，17%的患者有大塊病變。表1列出了POD24患者首次復發時的主要臨床和生物學特征。

表1. POD24患者首次復發時的主要臨床和生物學特征

POD24患者（n=162）的中位隨訪時間為11.0年，122例患者（75%）在挽救治療后最終出現進展，10年首次復發/進展后的無進展生存（PFSF1R）率為25%（95%CI：18–32）。96例患者（59%）死亡，10年SF1R率為40%（95%CI：32–48）。死亡原因包括疾病進展（n=63，76%）、繼發性腫瘤（n=9，11%）、感染（n=8，10%）、不明原因（n=13，9%）和其他原因（n=3，1例心肌炎、1例異基因移植、1例中樞神經系統缺血性卒中）。確診時無可以預測SF1R的變量。一線治療后達到CR能預示更好的SF1R（p<0.001）。首次復發時預測較差SF1R的變量具體為：年齡＞60歲（p<0.001）、AnnArbor分期為晚期（p<0.001）、LDH水平高（p<0.001）、Hb低于120g/L（p<0.001）、高β2-微球蛋白（p=0.006）、FLIPI評分高危（p<0.001）、FLIPI-2評分高危（p<0.001）和PRIMA-PI評分高危（p=0.013）。與未出現HT患者相比，HT患者的SF1R更差，10年SF1R率分別為44%和24%（p<0.001）。挽救治療后達到CR患者的SF1R優于未達到CR的患者（p<0.001）。在多變量分析中，只有FLIPI高危和HT對SF1R具有預后意義。具體預后分析結果如圖1。

圖1.POD24 FL患者首次復發/進展后生存情況分析

POD24與非POD24患者的生存結局對比

POD24患者（n=122）的OS短于非POD24患者（n=834）。相對生存率分析結果表明，與年齡和性別匹配的西班牙對照人群中的非POD24患者相比，研究隊列的POD24和非POD24患者的預期壽命顯著縮短，分別為38%和7%。此外POD24患者中的低危組，即復發時FLIPI評分中低危且未發生HT的患者，與非POD24隊列的OS無差異；但與年齡和性別匹配的西班牙對照人群相比，這些患者的死亡風險仍較高。具體生存分析對比結果如圖2。

圖2. POD24與非POD24患者的生存分析對比

研究結論

該研究表明，無論挽救治療方案如何，未發生HT且FLIPI評分低中危的POD24 FL患者有著很好的生存結局，OS可能與非POD24患者群體相當。未來還需開展針對早期復發FL患者的前瞻性研究，更好地描述該患者群體的特征，驗證該研究中探討的預后因素，以便建立基于風險分層的FL治療策略。

馮茹教授點評：

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）是一組最常見的、高度異質性的的惰性淋巴瘤，免疫化療明顯改善了預后，中位生存期可達20年，但仍有部分患者出現早期復發、進展及發生組織學轉化，因此早期識別這類患者并改善其預后是面臨的難題和熱點。雖然隨著現代技術的發展，出現多種預后因素模型，包括濾泡淋巴瘤國際預后指數（FLIPI）、FLI-PI-2、m7-FLIPI及PRIMA-PI等，但預測患者早期進展尚不理想。

一線化學免疫治療24個月內出現疾病進展的FL患者(POD24)，總體上與非POD24的患者相比生存較差。然而哪些因素能夠預測POD24，以往文獻報道顯示目前常用的預后模型與POD24是否發生并非完全相符，本文回顧性探索了162例POD24 FL患者的臨床特征以及疾病進展時的相關預后因素，中位隨訪時間為11.0年，分析了年齡、Ann Arbor分期、、LDH水平、Hb水平、β2-微球蛋白、FLIPI評分、 FLIPI-2評分、PRIMA-PI評分、10年首次復發/進展后的無進展生存（PFSF1R）、首次復發/進展后的生存期（SF1R）、一線治療后CR、首次復發/進展時發生了組織學轉化（HT）等，在多變量分析結果表明，FLIPI高危和HT對SF1R具有預后意義，但未來尚需展開前瞻性研究，驗證本文結論，以便更好的指導臨床分層治療。