淋巴瘤

一、追溯表型——CD30與淋巴瘤的診斷

CD30是腫瘤壞死因子受體超家族(TNFRSF)的成員，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。1982年德國Karl Lennert等研制了作用于經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的腫瘤細胞——霍奇金/里-施細胞的單抗克隆抗體，并將檢測到的抗原命名為Ki-1，該蛋白后來被克隆并鑒定為TNFRSF81。

CD30主要表達于活化的T細胞、B細胞和NK細胞表面，在正常生理狀態下表達水平較低;但在病毒感染、自身免疫性疾病及淋巴瘤等疾病狀態中，CD30則會呈現高表達。不同種類淋巴瘤的CD30表達情況不同，例如近乎100%的cHL和間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的腫瘤細胞表達CD30，因此CD30成為了這兩類淋巴瘤的診斷性標志物1。外周T細胞淋巴瘤中也有較多亞型頻度不等地表達CD30，如血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、非特指性外周T細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤等。除此之外一些皮膚T細胞淋巴瘤如蕈樣真菌病(MF)，以及大B細胞性非霍奇金淋巴瘤亞型，如原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、灰區淋巴瘤、EB病毒陽性的彌漫性大B細胞淋巴瘤等也經常呈現CD30陽性的表型2,3。

免疫組織化學是評估淋巴瘤中CD30蛋白表達的金標準。美國病理學家學院(CAP)、皮膚淋巴瘤基金會、歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)、國際皮膚淋巴瘤學會(ISCL)、國家綜合癌癥網絡(NCCN)等權威機構廣泛建議通過免疫組織化學進行CD30表達檢測，以幫助診斷多種淋巴瘤。

CD30的表達情況除了可以對淋巴瘤進行診斷和鑒別，其陽性率可以提示腫瘤的惡性程度和炎癥活動，因此對于其在患者預后評估中的作用也在積極探索中，并取得了一些成果。有研究顯示，與CD30陰性的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者相比，CD30陽性的患者5年總生存率(OS)和無進展生存期(PFS)顯著更高4。但在結外NK/T細胞淋巴瘤中， 與CD30陰性組相比，CD30+組的OS(P=0.0023)和PFS率(P=0.0008)顯著縮短5。在外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-U)中CD30表達率偏低，CD30陽性的患者預后較差6。

二、深挖機制——CD30與淋巴瘤的治療

評估CD30的表達不僅有助于淋巴瘤的診斷和鑒別，更重要的是為治療提供信息，做出治療決策并評估療效。靶向CD30的治療方案是醫學界探索的熱點之一，但初期對CD30抗體的研究并不順利。雖然CD30抗體在體外有一定活性，但在體內研究中單一CD30抗體的效果與體外研究結果相差甚遠。在臨床研究中使用單一CD30抗體，大部分患者都沒有達到緩解效果，臨床效果甚微7。

隨著醫學的發展和對機制的不斷研究，科研人員發現可以利用CD30 的靶向性攜帶能夠殺傷腫瘤細胞的藥物，組成新的治療搭檔。自此，靶向CD30的抗體偶聯藥物維布妥昔單抗(Brentuximab vedotin，BV)應運而生。BV是由靶向CD30的單克隆抗體和抗有絲分裂藥物單甲基奧瑞他汀E(MMAE)通過一種蛋白酶敏感的交聯劑偶聯而成。BV在血液中保持穩定，但經內吞進入表達CD30的細胞后，可以釋放MMAE到細胞質中，隨后與微管結合，使細胞阻滯在有絲分裂準備期/有絲分裂期，從而誘導凋亡8,9。此外，從CD30陽性淋巴瘤細胞中釋放出來的MMAE，能夠對外周“旁觀細胞”發揮細胞毒活性。BV對CD30 表達細胞的毒性活性是抗原陰性細胞的300倍9。

三、循證充分—多項研究驗證BV療效

與傳統化療方案相比，BV的創新結構組成可高效殺傷CD30陽性腫瘤細胞，具有特異性和強效性，為CD30陽性的淋巴瘤患者提供新的治療方案?；诙囗椗R床研究的結果，NCCN指南和CSCO指南均將其納入到優選推薦方案中。目前我國已批準BV用于治療CD30 陽性且既往接受過系統性治療的原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤(pcALCL)、MF、復發/難治性系統性間變性大細胞淋巴瘤(sALCL)及復發或難治性cHL的成人患者。

cHL患者總體預后較好，但一線治療后仍會有部分晚期患者出現難治復發。自體干細胞移植 (ASCT) 是一線化療后復發/難治性cHL患者的標準治療方案。ASCT前挽救性化療可達到完全緩解(CR)，預示ASCT后結局良好。一項研究探究BV聯合苯達莫司汀作為復發/難治性cHL的首選挽救方案，結果顯示客觀緩解率(ORR)為92.5%，其中73.6%達到CR，超過了標準化療方案，ASCT后結局總體上表現良好10。以BV為基礎的多種聯合方案都取得了良好的效果，比如BV聯合依托泊苷、甲潑尼龍、大劑量阿糖胞苷和順鉑的BRESHAP方案，用于治療復發/難治性cHL，75個月的隨訪后PFS率為70%，OS率為88%11。

圖1 BRESHAP方案患者的總生存情況

pcALCL/MF疾病早期病灶多局限于皮膚，多數患者首診于皮膚科延誤確診時間，使得患者就診時就已經進入晚期，影響一線治療效果。ALCANZA研究將既往接受過至少一次系統或放射治療的CD30陽性pcALCL或MF患者隨機分組，分別接受BV治療和醫生選擇治療(甲氨蝶呤或貝沙羅汀)，中位隨訪45.9個月結果顯示，BV治療組持續≥4個月的ORR顯著更高(54.7% vs 12.5%;P<0.001)，中位PFS(16.7 vs 3.5個月;P<0.001)和至下一次治療的時間(TTNT;14.2 vs 5.6個月;P<0.001)更長12。

圖2 ALCANZA研究患者的PFS情況

ALCL是一組侵襲性非霍奇金淋巴瘤，在我國的發病率僅次于NK/T 細胞淋巴瘤。CHOP方案是ALCL的經典一線治療方案，但經過一線治療后約一半的患者復發，對于復發/難治的ALCL患者往往預后不佳8。一項全球、單臂、開放標簽Ⅱ期研究評估BV作為單一藥物治療復發或難治性全身性 ALCL 的療效和安全性，5年隨訪結果顯示，復發/難治ALCL患者的CR率為66%，達到CR的患者5年OS率為79%。接受單藥BV治療的患者經歷了很高的持久緩解率，這可能轉化為生存期的延長。研究人員評估了最后一名患者結束治療后約5年的生存和進展，所有入組患者的PFS率為39%，CR患者的PFS率為57%13。

圖3 接受維布妥昔單抗治療的復發難治ALCL患者的PFS情況

總結

CD30在部分淋巴瘤種類中高度表達，因此其表達情況對于淋巴瘤的診斷、鑒別、預后和治療方面具有一定的臨床應用價值。BV作為一種新型靶向CD30 的抗體藥物偶聯物，利用CD30的靶點優勢，偶聯抗有絲分裂藥物，使得兩者都能更好的發揮作用。臨床研究顯示BV在多種復發難治性外周T細胞淋巴瘤和cHL的治療中都具有良好的療效和安全性。