醫療動態

非免疫療法在RRMM中的新進展

肽偶聯藥物(PDC)

Melflufen是一種PDC藥物，美國食品藥物監督管理局(FDA)批準Melflufen與地塞米松聯用，用于治療RRMM成年患者。

OCEAN研究是一項隨機、開放標簽、頭對頭的III期研究(NCT03151811)，共納入495例RRMM患者接受Melflufen聯合地塞米松 vs 泊馬度胺聯合地塞米松治療，研究結果顯示Melflufen組的中位無進展生存期(PFS)顯著高于泊馬度胺組(6.8個月 vs 4.9個月，p=0.032)，中位OS無顯著差異(19.8個月 vs 25.0個月，p=0.47)，治療期間嚴重不良事件(AE)的發生率為42%，因AE發生率較高，FDA叫停了該研究。蔡真教授表示，希望Melflufen在未來可以做出調整，期待新的研究數據。

BCL-2抑制劑

目前已開展了多項BCL-2抑制劑治療RRMM的臨床研究，包括維奈克拉、APG-2575、S-55746和BGB-11417，其中關于維奈克拉的研究較為成熟。多項臨床研究結果顯示，含維奈克拉的聯合治療方案效果較好，尤其在t(11;14)陽性的患者，總體反應率(ORR)均可達到60%以上。

免疫療法在RRMM中的新進展

近年來，免疫治療在MM中的應用依舊方興未艾，因在MM患者中表現出良好的療效的耐受性，進而促使人們不斷探索更多的新的靶點，相關藥物的臨床試驗也在進行中，希望可以為MM患者提供更多的治療選擇。

E3連接酶調節劑

E3連接酶調節劑是一種新型免疫調節劑，與免疫調節劑的區別在于附加部分，較免疫調節劑的鋅指蛋白的IKZF1降解能力更強，因此能更有效的殺傷MM細胞。目前在研的E3連接酶調節劑主要有Iberdomide、Mezigdomide和Avadomide。

CC-220-MM-001研究是一項開放標簽、單臂的I/II期研究，研究納入了197例RRMM患者接受Iberdomide聯合地塞米松治療，患者既往接受過≥2種治療，包括來那度胺/泊馬度胺和蛋白酶體抑制劑，末次抗骨髓瘤治療后60天內疾病進展。研究結果顯示I期劑量遞增隊列的ORR可達32%，II期劑量擴展隊列的ORR為26%。蔡真教授表示，從研究結果中劑量遞增隊列的三重難治患者的ORR數據(30%)可以看出，Iberdomide可以較好的克服來那度胺/泊馬度胺耐藥情況。

單克隆抗體

目前已經證實具有臨床療效的靶點有CD38和信號淋巴細胞激活分子家族成員(SLAMF)7。CD38單抗有達雷妥尤單抗、Isatuximab和Felzartamab，SLAMF-7單抗有Elotuzumab。

多項關于達雷妥尤單抗治療RRMM的試驗數據顯示，達雷妥尤單抗組的ORR、PFS和OS療效數據明顯優于對照組。

FDA已獲批Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯用，治療既往接受過1-3線治療的MM。在隨機3期ELOQUENT-2試驗(NCT01239797)中，對于RRMM患者，與來那度胺/地塞米松相比，Elotuzumab聯合來那度胺/地塞米松方案可使PFS(HR，0.70;P<0.001)得到持續改善，可顯著延長患者的OS(HR，0.82;P=0.0408)。

除了CD38和SLAMF7獲批之外，仍在探索中的靶點還有細胞表面分子：GPRC5D、FcRH5、CD138、CD40和CD74，信號分子：IL-6、RANKL、BAFF、VEGF和DKK1，以及免疫檢查點抑制劑：PD1、PDL1、CTLA4和KIR等。

ADC類藥物

目前ADC藥物的在研靶點主要有BCMA、CD138、CD56、CD74、CD38、SLAMF7、FcRH5和CD46等。

Belantamab mafodotin是一種靶向BCMA的ADC藥物，目前已在歐洲和美國獲批用于治療接受過≥4線治療(包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體)的RRMM成人患者，I期臨床研究數據顯示，ORR可達60%，II期的ORR為32%。蔡真教授表示，目前國內已經開展了關于Belantamab mafodotin的多中心研究，期待Belantamab mafodotin可以在不久的將來在國內上市。

雙特異性抗體

?靶向BCMA×CD3

Teclistamab是一種BCMA×CD3雙特異性抗體，目前已在歐洲和美國獲批用于治療接受過≥4線治療(包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體)的RRMM成人患者。

MajesTEC-1研究納入165例RRMM患者接受Teclistamab單藥治療，患者多為高危細胞遺傳學異常、既往接受過多線治療和三重或四重耐藥。研究結果顯示ORR可達63%，其中≥完全緩解(CR)率為39.4%，≥非常好的部分緩解(VGPR)率為58.8%。中位緩解持續時間(DOR)為18.4個月，中位PFS為11.3個月。在安全性方面，治療相關毒性可控，常見AE(不良事件)為細胞因子釋放綜合癥(CRS)，多為1-2級。

MajesTEC-2研究納入32例RRMM患者接受Teclistamab聯合達雷妥尤單抗、來那度胺治療。研究結果顯示ORR高達93.5%，≥CR率為54.8%，≥VGPR為90.3%。在安全性方面，CRS的發生率為81.3%，均為1-2級。

?非靶向BCMA雙抗

目前在研的其他的雙特異性抗體靶點主要有GPRC5D×CD3、FcRH5×CD3和CD38×CD3。

MonumenTAL-1研究是一項開放標簽、非隨機的I期研究，研究結果顯示GPRC5D×CD3雙抗Talquetamab治療RRMM的ORR>70%。GO39775研究是一項開放標簽、非隨機的I期研究，研究結果顯示，17個周期的FcRH5×CD3雙抗Cevostamab固定療程治療使RRMM患者獲得了較持久的緩解，17/18例患者達到≥VGPR;7例患者完成治療后療效持續≥12個月。蔡真教授表示，FcRH5×CD3雙抗Cevostamab可使RRMM患者獲得一個比較持久的緩解。

T-細胞療法

T-細胞療法目前分為兩種，一種是基因工程修飾過繼細胞免疫治療(ACT)，主要包括CAR-T療法和TCR-T療法，另一種為非基因工程修飾的ACT，主要有TAAs、MILs和γδT細胞。

?CAR-T療法

目前FDA已經批準了2款BCMA CAR-T產品用于RRMM的治療，一款為我國研發的ciltacabtagene autoleucel，另一款為idecabtagene vicleucel。其他的CAR-T療法也在進行I-II期的臨床試驗，在研靶點主要有CD19、CD38、CD138、BCMA、整合素β7、SLAMF7/SLAM-家族成員7、GPRC5D和免疫球蛋白輕鏈等。

CARTIFAN-1的II期研究共納入48例中國RRMM患者接受ciltacabtagene autoleucel治療，研究結果顯示ORR高達89.6%，其中77.1%的患者達到≥CR療效，18個月的PFS率為66.8%，18個月的OS率為78.7%。

一項I期劑量遞增研究納入17例RRMM患者接受GPRC5D-CAR-T細胞療法(MCARH109)治療，允許既往接受過雙特異性抗體和CAR-T治療的患者入組，研究結果顯示ORR可達71%，其中CR/sCR率為35%(6/19)。

另外一項BCMA×CD19雙靶點的CAR-T藥物研究結果同樣值得關注，該單臂、開放標簽的多中心研究納入29例RRMM患者接受FasTCAR-T治療，研究結果顯示ORR高達93.1%，其中75.9%(22/29)的患者達到MRD陰性sCR，中位DOR為15.7個月。值得注意的是，6個月時MRD可評估患者中(n=13)MRD陰性率達100%，12個月時可評估患者中MRD陰性率為87.5%。蔡真教授表示，從本研究的試驗數據可以看出，BCMA×CD19雙靶點FasTCAR-T治療RRMM患者的療效良好。

?T細胞受體T細胞(TCR-T)療法

TCR由α鏈和β鏈2個結構域組成，通過特異性MHC分子明確識別腫瘤細胞中蛋白的組裝、修飾和加工，激活細胞毒作用并釋放細胞因子特異性地殺傷腫瘤細胞。任何MHC分子提呈的抗原均可被TCR-T識別。蔡真教授表示，雖然有多項關于TCR-T療法的研究，但是并沒有明確的臨床結果發表，在未來期待更好的臨床數據呈現。

小結

蔡真教授總結道，雖然創新療法顯著提高了MM患者的生存期，但迄今為止MM仍無法治愈，仍需不斷尋找新的治療靶點和新的治療策略以進一步改善患者預后。隨著BCMA靶向療法為代表的一系列創新免疫療法和新型小分子抑制劑的出現，為多線復發和多重難治性RRMM患者帶來了更多的治療選擇。期待未來在骨髓瘤基礎研究和創新藥物研發中能夠有更多的突破，使骨髓瘤患者真正實現治愈。