醫療動態

NDMM的臨床試驗結果更新

常規方案

目前新診斷多發性骨髓瘤（NDMM）的治療藥物主要有三大類：蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、單克隆抗體，標準治療方案為RVd方案（來那度胺/硼替佐米/地塞米松），NDMM患者的完全緩解（CR）率可達50%。2020 ASH會議中，一項美國真實世界的回顧性研究結果顯示，經RVd方案治療和造血干細胞移植，NDMM患者的中位無進展生存期（PFS）超過5年，中位總生存期（OS）超過10年，標危的患者比高危的患者有更長的生存時間。來自2021 ASH的另一項回顧性研究針對老年不適合移植的NDMM患者進行RVd方案治療，中位PFS達到26.5個月。經過以上研究結果證實，RVd方案治療NDMM可獲得非常好的療效。

新藥探索

多種新藥的問世，為NDMM提供新的治療選擇。達雷妥尤單抗（Dara）作為CD38靶向藥物，自上市以來，一直受到臨床醫生和研究者的廣泛關注，成為多項四藥聯合治療研究的熱門藥物。歐洲CASSIOPEIA研究結果顯示，達雷妥尤單抗聯合VTd（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）方案較VTd方案可顯著延長患者PFS，達雷妥尤單抗維持治療顯著提高了VTd誘導/鞏固患者緩解深度，改善患者生存。2020 ASH年會中報告的GRIFFIN研究也證明達雷妥尤單抗的良好療效，該研究將達雷妥尤單抗+RVd方案（Dara-RVd方案）、造血干細胞移植聯合，中期結果發現，Dara-RVd組NDMM患者的2年PFS率、OS率均超過95%。該研究結果在2021 ASH會議上進行了更新，Dara-RVd組NDMM患者獲得更高的持續微小殘留病灶（MRD）陰性率及潛在的PFS獲益。此外，MASTER研究在MRD檢測的指導下，將達雷妥尤單抗聯合KRd（卡非佐米/來那度胺/地塞米松）方案用于造血干細胞移植后鞏固/維持治療，結果顯示NDMM患者的緩解深度隨治療的進程而改善，不同遺傳學異常亞組均可獲益（MRD轉陰率均＞70%），整體2年PFS率為87%，OS率為94%，其中高危NDMM患者的PFS和OS仍然較短，但已經獲得了顯著改善。

盡管多數研究的結果顯示，四藥聯合在NDMM治療中取得良好的療效，但也有研究證明，不是所有的藥物都能讓NDMM患者獲益。德國GMMG HD6研究對比了Elotuzumab聯合RVd（Elo-RVd）方案和RVd方案的療效，發現Elo-RVd方案未顯著改善適合移植NDMM患者的PFS和OS。

多數老年NDMM患者可能無法耐受四藥聯合治療或造血干細胞移植，MAIA研究對此進行研究并將DRd方案（達雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松）確立為老年不適合移植NDMM患者的標準治療方案，其最新結果顯示，DRd組與Rd組相比，PFS顯著延長，死亡風險降低32%。

基于以上研究，2022 V3版NCCN指南提出，對于適合造血干細胞移植的NDMM患者，推薦RVd方案治療，對于不適合造血干細胞移植的患者，可采用適當減量的RVd方案或DRd方案。邱錄貴教授表示，目前NDMM已有標準的治療方案，以后一線治療的臨床試驗可能都需要以這兩個標準方案作為對照來進行研究。

維持治療

維持治療也是NDMM治療的一個重要組成部分。邱錄貴教授指出，無論是適合移植的患者還是不適合移植的患者，NCCN指南唯一優先推薦的維持治療藥物是來那度胺。TOURMALINE MM3和MM4試驗的中期分析結果表示，伊沙佐米可能導致NDMM患者的OS縮短（圖1），所以2022 V3版NCCN指南中，伊沙佐米由1類推薦降為2B類推薦。

圖1

高危MM治療策略的探索

定義更迭

MM是一個高度異質性疾病，其異質性遠高于其他血液腫瘤。低危MM患者經過治療可以獲得長期生存，但高危MM患者經過治療，仍會出現疾病快速進展，且生存差，OS＜3年，這一類患者占NDMM患者25%-30%。

隨著臨床對MM認識的加深，高危MM的定義不斷迭代。目前，國際分期體系（ISS）分期采用β2-微球蛋白（β2-MG）和白蛋白水平作為指標，修訂版ISS分期（R-ISS）納入了乳酸脫氫酶（LDH）水平。IMWG以MM細胞遺傳學異常作為分層指標。中國醫學科學院血液病醫院在一項正在進行的MM04方案的前瞻性隊列研究中，結合R-ISS分期、IMWG專家共識和臨床經驗，提出一套預后分層體系，包括低危、中危、高危和極高危四個分層。

治療選擇

IMWG專家共識推薦了PI+Rd（第二代蛋白酶體抑制劑/來那度胺/地塞米松）作為高危MM的治療方案，臨床的治療選擇多為RVd+X或KRd+X方案，且已有大量的相關臨床試驗。

FORTE研究納入了＜65歲適合移植的NDMM患者，分別使用12個療程KRd（KRd12）或KRd聯合自體造血干細胞移植（KRd-ASCT）治療，評估患者的緩解程度。研究結果顯示，KRd12組和KRd-ASCT組的中高危（R-ISS II/III期）患者總緩解率（ORR）均為86%，MRD陰性率分別為47%和51%，兩種方案都可以提高高危MM患者的緩解深度。其中KRd-ASCT組高危MM患者較KRd12組，4年PFS率顯著提高（62% vs 45%，HR 0.6，p=0.04），持續1年MRD陰性率明顯高于KRd組高危MM患者（50% vs 39%）。Blood期刊上發表的一項II期多中心研究的結果也支持KRd誘導、鞏固、維持可提高行ASCT高?；颊叩纳?，5年PFS率和OS率分別為57%和72%，其中MRD陰性的患者5年PFS率和OS率分別達77%和81%。

但是，GRIFFIN研究結果顯示，Dara-RVd相較于RVd方案未明顯提高高危（ISS III期）MM患者嚴格意義的完全緩解（sCR）率和MRD陰性率。MASTER研究結果也指出，Dara-KRd-ASCT能給有高危細胞遺傳學異常（HRCA）的患者帶來深度緩解，但是極高危（≥2 HRCA）患者的生存仍然較差，2年PFS率為58%，OS率為75%。

新方案探索

為進一步提高高危MM患者預后，多項研究探索了新的治療方案。GMMG-CONCEPT研究首次將IgG1嵌合單克隆抗體Isatuximab與KRd四藥聯合治療高危NDMM，結果令人鼓舞，入組的50例患者ORR達100%，90%患者達到非常好的部分緩解（VGPR）或更好療效。

除了四藥聯合，英國OPTIMUM研究評估了Dara-CVRd（達雷妥尤單抗/環磷酰胺/硼替佐米/來那度胺/地塞米松）五藥聯合治療超高危NDMM（≥2 HRCA）的療效，經該方案誘導、造血干細胞移植后，患者MRD陰性（10^-5）率達64%，包括40% MRD陰性且達CR的患者。結果顯示Dara-CVRd方案治療超高危NDMM患者療效顯著、可耐受，與既往Myeloma XI研究相比，OPTIMUM研究中患者的PFS率得到顯著提高，18個月PFS率分別為81.7%和65.9%。

另外，TT7研究進行了Dara-KTD-PACE八藥聯合方案（全方案+Dara）的小樣本研究，結果顯示該方案有改善高危MM患者OS的趨勢，且達雷妥尤單抗的使用不影響干細胞采集（圖2）。除了新的治療方案，STOMP Ib/II期研究和BOSTON III期研究結果顯示，新藥塞利尼索聯合硼替佐米、地塞米松（XVd方案），也可能改善高危MM患者預后，結果如圖3所示。

圖2

圖3

深度緩解

除了治療方案的改進，加深疾病緩解深度也是臨床研究的目標。PETHEMA/GEM2012MENOS65研究使用二代流式（NGF）分析了MM患者MRD狀態與預后的關系。結果發現，維持1年以上MRD陰性的患者36個月PFS率高達90%，且標危與高?；颊唛g無顯著差異（91% vs 97%，p=0.569），即達到深度緩解有可能改善高?；颊叩牟涣忌?。2021 EHA會議的一項研究也支持了MRD檢測在高危MM患者治療中的意義。研究結果顯示，達到MRD陰性的R-ISS III期患者，PFS與R-ISS I/II期患者無顯著差異，但MRD陽性的R-ISS III期患者，PFS顯著低于R-ISS I/II期患者（圖4），所以達到MRD陰性是目前克服高危細胞遺傳學影響的最好方式。

圖4

國外有學者表示，高危MM的治療方式需要聯合有效、不同作用機制的藥物，以清除MRD細胞為治療目標。邱教授表示，在低危MM治療中，MRD檢測不是必需的，但MRD檢測在高危MM患者的治療中非常重要，MRD需至少達到10^-5的水平，且維持一年以上，這是治療高危MM的關鍵。

復發難治MM的新藥臨床試驗

靶點探索

復發難治MM（RRMM）的治療也是臨床治療中的一大難點。隨著達雷妥尤單抗的上市，免疫治療越來越受到重視，抗體藥物偶聯物（ADC）、雙特異性抗體、CAR-T成為近幾年RRMM研究的熱點話題。以靶向CD38的達雷妥尤單抗為基礎的治療方案，無論在NDMM，還是RRMM的治療中，都顯示出較好的療效。研究也在不斷探索MM其他治療靶點。除了已有大量研究成果的CD38靶點，BCMA、CD19、GPRC5D、FcRH5等靶點暫未出現有效的ADC藥物，但都有可能成為未來MM雙特異性抗體的治療靶點。邱教授將2021 ASH對雙特異性抗體的研究數據更新進行了匯總（表1），研究受試者多為三重或五重難治的MM患者，ORR達50%-70%，部分患者能夠達到CR或者MRD陰性，不良反應多為1-2級，獲得了比較好的療效。

表1

除了臨床已熟知的CD38、BCMA等靶點，邱教授還介紹兩個新靶點，GPRC5D和FcRH5。GPRC5D是MM的高表達受體，但在健康人體組織中表達有限。以GPRC5D/CD3為靶點的雙特異性抗體藥物Talquetamab，其I期研究的隨訪數據推薦了兩個劑量組（405μg/kg，SC，QW或800μg/kg，SC，Q2W），均可讓RRMM患者獲益，405μg/kg組和800μg/kg組中位隨訪時間分別為9個月和4.8個月，ORR分別為70%和66.7%，實現VGPR或更好療效的患者分別占53.5%和52.4%，隨著時間的推移，應答持久且加深。此外，三重或五重難治的患者，ORR也可達65.2%-83.3%。另一個靶點FcRH5是目前功能未知的膜蛋白，僅在包括骨髓瘤細胞的B細胞譜系表達。靶向FcRH 5/CD3雙特異性抗體Cevostamab的I期（NCT03275103）劑量遞增研究的初始數據顯示，Cevostamab單藥治療RRMM具有良好的活性和可控的毒性。

CAR-T治療

在CAR-T治療方面，國內外也更新了大量研究成果。2021 ASH會議上，CARTITUDE-1研究更新了2年隨訪數據，該研究結果顯示，Ciltacabtagene autotoleucel（Cilta-cel）治療后，患者ORR達97.9%，2年PFS率和OS率分別為60.5%和74%，MRD陰性持續≥6個月以及≥12個月的患者，其2年PFS率分別為91%和100%，2年OS率均為100%，Cilta-cel安全性可控，更長期的隨訪未見新的安全性事件發生。CARTITUDE-2研究結果也顯示，對于既往接受過1-3線治療且來那度胺難治以及早期復發的患者，Cital-cel可以帶來快速和深度的緩解。對于首個靶向GPRC5D的CAR-T藥物MCARH109，其治療RRMM的I期研究數據顯示，MCARH109的推薦劑量為150 x 10⁶細胞，具有較好的有效性和安全性，值得進一步探索。

總結

目前RVd和DRd已成為NDMM標準治療方案，盡管高危MM治療也有指南推薦方案，但依然不能滿足臨床治療需求。邱錄貴教授表示，臨床上高危MM的治療需要醫生將患者遺傳學表現和臨床特征相結合，準確識別疾病危險分層，以采用不同作用機制的新藥聯合方案，幫助患者實現深度緩解。此外，隨著免疫治療的發展，及其他新藥的出現，未來RRMM治療也將會有更多選擇。