醫療動態

IDH1/2抑制劑

AGILE研究是一項評估IDH1抑制劑Ivosenidib（IVO）聯合阿扎胞苷（IVO+AZA）對比安慰劑聯合阿扎胞苷（PBO+AZA）的多中心、隨機、雙盲、前瞻性臨床研究，該研究納入了148例老年unfit AML患者，隨機1：1分配分別接受兩種方案治療。與PBO+AZA組相比，IVO+AZA組患者的無事件生存期（EFS）與總生存期（OS）均有明顯獲益，中位OS達到24個月；且完全緩解（CR）率和總緩解率（ORR）也有明顯改善，分別為47.2% vs 14.9%、62.5% vs 18.9%。就“治療期”不良事件（TEAE）而言，IVO+AZA組出現了IDH抑制劑較為特異的分化綜合征（14.1% vs 8.2%）和QT延長（9.9% vs 4.1%），但感染的發生率更低（28.2% vs 49.3%）。魏輝教授表示，2021 ASH大會對AGILE研究結果的補充進一步支持了IVO是老年unifit伴IDH1突變患者一個很好的治療選擇。

2021 ASH大會還補充了IDH1抑制劑IVO或IDH2抑制劑Enasidenib（ENA）聯合“3+7”方案用于能耐受化療伴IDH1/2突變的成人AML患者的療效結果。在IVO組和ENA組中，分別有78.3%和73.6%的患者達到CR+CRi/CRp，以及分別有80.0%和60.5%的患者達到微小殘留?。∕RD）陰性。此外，IVO和ENA組的36個月OS率分別達到67%和61%。魏輝教授表示，IDH1/2抑制劑聯合方案無論是針對老年unfit還是能耐受化療伴IDH1/2突變AML患者均有可觀的療效，希望該藥物在臨床上能夠得到進一步拓展和應用。

FLT3抑制劑

FLT3抑制劑吉瑞替尼已經在國內上市，其上市主要是基于ADMIRAL研究結果，在2021年EHA大會上，相應研究團隊公布了ADMIRAL研究的長期隨訪結果。結果顯示，對于OS而言，單藥吉瑞替尼療效優于挽救化療（圖1）。

圖1

王建祥教授牽頭的一項在亞洲人群中應用單藥吉瑞替尼和挽救療法治療復發難治伴FLT3突變AML患者的多中心、隨機、開放標簽的III期臨床研究入選2021年ASH會議，該研究結果顯示，吉瑞替尼組和挽救療法組的中位OS分別為9.0個月和4.7個月，中位EFS分別為2.9個月和0.6個月；在緩解率方面，吉瑞替尼組也優于挽救化療組（復合完全緩解[CRc]率，50.0% vs 20.3%）。表明單藥吉瑞替尼在亞洲AML伴FLT3突變患者研究中取得的療效和ADMIRAL研究結果是相似的，為臨床治療提供了新的思路。

除了單藥方案研究外，2021年ASH大會也報道了吉瑞替尼（GIL）聯合AZA對比單藥AZA用于unfit伴FLT3突變AML患者的開放標簽、隨機III期臨床試驗結果。與單藥AZA相比，GIL+AZA組能夠明顯提高患者的緩解率（CRc，58.1% vs 26.5%），但并未有明顯的生存獲益（中位OS，9.82 vs 8.87個月）。魏輝教授表示，吉瑞替尼治療復發難治伴FLT3突變AML患者相較于傳統的挽救化療是有明顯的優勢的，但其對于unfit伴FLT3突變AML患者的生存獲益并未取得理想的結果，還需要進一步探究如何提高FLT3突變患者的遠期生存獲益。

BCL-2抑制劑

BCL-2抑制劑維奈克拉（VEN）主要適應癥是老年unifit AML患者，但是目前國外和國內都在嘗試將該藥物和強化療藥物聯合作為新的誘導和鞏固方案。2021年ASH大會上報道了VEN聯合FLAG-IAD作為誘導和鞏固方案用于新診斷AML患者的Ib/II期臨床試驗結果，盡管VEN+FLAG-IAD隊列納入的病例僅有45例，但與先前FIA隊列相比，OS顯著改善（12個月OS率，94% vs 76%，p=0.007；24個月OS率，77% vs 55%，p=0.04）,并且ORR在新診斷和繼發/治療相關AML患者中分別達到100%和92%，且達到CRc患者的MRD陰性率＞90%，同時較高比例患者可以接受序貫allo-HSCT。此外2021 ASH還報道了一項VEN聯合DA方案（DAV方案）作為誘導方案用于初治年輕AML患者（中位年齡40歲）的療效和安全性研究，魏輝教授對該研究總結道，DAV方案作為新診斷AML誘導方案顯示了較好的有效性，能夠顯著達到深度緩解且骨髓移植后恢復較快。

在老年unfit新診斷AML患者中，2021 ASH大會更新了VEN加克拉屈濱（CLAD）和低劑量阿糖胞苷（LDAC）與AZA交替方案的療效結果。在60例患者中，CRc率達到93%，43/51例（84%）患者在緩解評估時為MRD陰性，在繼發AML、不良核型和ELN不良風險的患者中，CR/CRi率分別為86%、83%、96%。對于安全性而言，早期死亡率較低，誘導治療后中性粒細胞和血小板在1個月內可以得到基本的恢復?？傊?，VEN+CLAD/LDAC與VEN+AZA交替給藥是一種有效低強度的方案，在老年unfit新診斷AML患者中耐受良好，能夠達到較高的緩解率和持久的MRD陰性緩解。

在成年高危AML患者中，一項VEN+地西他濱（DEC）方案研究結果也報道于2021年ASH大會上。對比于歷史隊列，VEN+DEC組在第一周期CRc有明顯改善（76% vs 38.3%），且在安全性方面，貧血、血小板減少以及感染的發生率更低。

靶向藥物聯合使用

魏輝教授表示，靶向藥物聯合使用是一個很重要的研究方向，上述提及吉瑞替尼（GIL）聯合AZA對于老年unfit伴FLT3突變患者的遠期預后并未有明顯改善，而且既往研究也證實VEN對于此類患者也是類似的結果。2021年ASH大會更新了VEN+GIL用于復發難治伴FLT3突變AML患者的療效結果，相較于吉瑞替尼單藥，VEN+GIL的CRc率可以達到70%以上，FLT3-ITD組的中位生存時間可以達到10個月。此外，另一項回顧性研究結果表明，AZA+VEN+FLT3抑制劑能夠明顯改善老年unfit AML患者的CR/CRi率、FLT3-MRD陰性率、OS，且不增加早期死亡率，但該三聯方案還是需要進一步前瞻性研究進行驗證，在2021年ASH大會上也報道了AZA+VEN+GIL用于復發難治FLT3突變AML或高危MDS/CMML或unfit AML患者的I/II期臨床研究結果，具體試驗設計如圖2。對于療效而言，新診斷FLT3突變患者CR+CRi可以達到93%，復發難治FLT3患者的ORR可達69%。

圖2

另外一項AZA+VEN+CD47抗體藥物Magroliumab用于新診斷老年unfit AML或高危AML和R/R AML患者的I/II期臨床研究表明，新診斷患者的CR/CRi率為94%，CR率為81%，其中7例可評估的TP53突變患者的CR/CRi率達到100%，CR率達到86%，盡管TP53突變患者較少，但是該方案對于TP53突變的患者可能有著重要的意義。魏輝教授小結道，VEN+AZA兩藥聯合不能夠使TP53患者獲得長期獲益，但三藥聯合可能會帶來令人振奮的結果。

Menin-MLL抑制劑

Menin-MLL抑制劑是近期新出現的靶向藥物，代表藥物為SNDX-5613，其主要靶向NPM1突變和MLL基因重排。對于NPM1突變有VEN靶向藥物，但是對于MLL基因異常尚沒有特別好的靶向藥物。在2021年ASH大會上公布了一項SNDX-5613用于MLL異常及NPM1突變患者的I期臨床研究結果，研究表明MLL異?；颊叩腃Rc率可達到49%（17/35例）。魏輝教授表示期待該藥物能夠進入II期臨床試驗來進一步改善MLL異?；颊叩倪h期療效。

小結

最后，魏輝教授總結道，二聯甚至三聯靶向藥物聯合方案的探索是目前臨床試驗聚焦的重點，對于老年unfit伴FLT3突變AML患者群體，最有望從靶向藥物聯合方案中長期獲益。此外，Menin-MLL抑制劑的誕生也為MLL異常的患者帶來了新的曙光。