醫療動態

多發性骨髓瘤(MM)是一種漿細胞疾病，目前仍不可治愈。隨著新的治療藥物和方案不斷涌現，從20世紀中葉至今，MM的治療效果日益改善，并朝著更好的方向不斷進步，且治療模式也不斷轉變，因此患者用藥的安全性日益受到關注。本期微課堂特邀中國醫科大學附屬第一醫院顏曉菁教授分享MM治療的安全性考量。

MM的中位診斷年齡約為70歲，其中≥75歲的患者占比超過1/31。由于高齡等因素，有70%以上新診斷患者處于虛弱狀態，常伴有多種合并癥，肝、腎功能損傷2,3。在真實世界中，導致MM治療中斷的原因很多，藥物毒性是MM患者停止治療的主要原因之一4(圖1)。常見藥物毒性所致不良反應包括心血管不良事件、腎臟毒性、神經毒性和血液學毒性等5。

圖1 1-3線常用治療方案的停藥原因

MM相關心血管不良事件

一項美國大型真實世界的回顧性研究發現，近三分之二的MM患者在確診時合并心臟事件，近四分之三的患者在治療和隨訪期間會發展為心血管疾病，尤其是心律失常和心力衰竭6。心血管事件嚴重影響MM患者預后，顯著增加患者死亡率7。影響心血管不良反應發生的因素包括患者相關因素、疾病本身因素和治療相關因素，三者往往相互作用，協同增加了MM患者心血管事件的發生風險8。

在治療相關因素方面，骨髓瘤常用的治療藥物蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑等的應用均可引發一定心血管事件。2022 ESC腫瘤心臟病學指南指出，蛋白酶體抑制劑如卡非佐米與多種心血管毒性相關，免疫調節劑如來那度胺與靜脈和動脈血栓形成風險增加相關，其中靜脈血栓栓塞發生率超過10%9。

因此，在應用蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑等藥物治療前，所有患者都應接受基線心血管風險評估，并將患者分為低危、中危、高危和極高危四個風險組8(圖2)。2019 EMN共識建議基于心血管風險分層，決定是否啟用卡非佐米治療。除了治療前，在蛋白酶體抑制劑治療過程中及結束后也需要密切監控患者心血管風險10。

圖2 接受蒽環類藥物、Pl和IMID治療的MM患者的常規危險分層

CANDOR研究發現，與Kd(卡非佐米+地塞米松)組相比，DKd(達雷妥尤單抗+卡非佐米+地塞米松)組心力衰竭事件發生率更低11(圖3)?；诖私Y果，一項前瞻性研究評估了達雷妥尤單抗(Dara)治療是否可改善卡非佐米相關心血管毒性，結果顯示，Dara可能具有潛在的心臟保護作用，Dara聯合以卡非佐米為基礎的方案可能減輕卡非佐米治療相關的心功能不全12。

圖3 Dara治療對卡非佐米相關心血管毒性影響

除了心力衰竭，MM患者由于自身情況或接受免疫調節劑等因素容易并發靜脈血栓栓塞(VTE)。其中，治療相關因素顯著影響MM相關VTE的發生率，如硼替佐米、伊沙佐米及Dara等藥物組合無明顯促血栓風險，而免疫調節劑聯合糖皮質激素或蒽環類為主的多藥化療可增加VTE發生風險。為了降低患者VTE發生風險，中華醫學會血液學分會漿細胞疾病學組和血栓與止血學組擬定了中國MM患者VTE風險分層系統，根據不同風險分層可采用阿司匹林、華法林、低分子肝素或直接口服抗凝劑進行預防13。

MM相關腎臟毒性

MM患者預后與腎功能狀態密切相關，根據DS分期體系，腎功能損傷定義為肌酐清除率(CrCl)≤40ml/min或血清肌酐水平(FLC)≥177μmol/L。MM患者初診或在病程的不同時期，發生腎功能損傷的比例為20%-50%，其中約半數患者腎功能可完全逆轉，其余患者腎功能損傷可有不同程度的進展。

一項新診斷MM的回顧性研究納入了1135例患者，發現與腎功能正?；颊呦啾?，伴腎功能損傷患者的總體生存(OS)明顯縮短，診斷時CrCl≥40ml/min和<40ml/min患者的中位OS分別為122個月和43個月14。另一項研究表明伴腎損的MM患者腎功能恢復依賴于早期血清FLC的下降15(圖4)。

圖4 MM患者預后與腎功能狀態關系

MM治療常用藥物包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑和單抗類藥物三大類，2019 EMN共識指出，免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑需要根據腎功能損傷程度進行相應的劑量調整。但是單抗類藥物，如Dara，幾乎不通過肝酶及腎臟代謝，未報告腎毒性，在慢性腎臟病和終末期腎臟病患者中應用時無需調整劑量。同時，Dara起效迅速，可快速清除FLC，改善腎功能。一項回顧性分析結果顯示，13例合并嚴重腎功能衰竭的患者中有10例在Dara首劑注射3天后，FLC下降50%，FLC下降的中位值69.6%16(圖5)。

圖5 Dara首劑輸注后FLC變化

兩項II期臨床研究，分別納入38例和22例伴重度腎損的復發難治多發性骨髓瘤(RRMM)患者，評估Dd(Dara+地塞米松)或DVd(Dara+硼替佐米+地塞米松)治療該類患者的療效與安全性。結果發現在Dd治療開始后一個月內可觀察到血液學迅速緩解。約五分之一患者實現了主要的腎緩解17(圖6)。DVd治療RRMM伴重度腎損患者可觀察到確切的療效18(圖7)。

圖6 DARE研究結果

圖7 GMMG-DANTE研究結果

一項納入4576例患者的大型Meta分析中，評估了Dara對伴腎功能損傷MM患者的療效，并與無腎功能損傷患者進行了比較。結果顯示，在治療方案中加入Dara對伴或不伴腎功能損傷的新診斷患者以及復發/難治性患者的OS、無進展生存期(PFS)和微小殘留病(MRD)陰性率均有相同程度的改善，這表明無論是否合并腎損，Dara聯合方案均可使得MM患者獲益19(圖8)。

圖8 伴有腎功能不全的多發性骨髓瘤治療方案中加入Dara的相關結局(OS、PFS)

MM相關的神經毒性與血液學毒性

神經毒性以周圍神經病變(PN)較為常見，新診斷MM患者PN的發生率為1%~20%，多達75%的患者在治療過程中可能出現需緊急治療的PN，其中蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑等藥物引起的PN發生率較高。血液學毒性主要包括中性粒細胞減少、貧血和血小板減少20,21,22(圖9)。

圖9 MM治療藥物不良反應匯總——神經毒性與血液學毒性

含Dara的方案3/4級PN發生率低，同時未顯著增加血液學毒性的發生率。一項綜合了CASTOR、POLLUX、ALCYONE、MAIA和CASSIOPEIA 5項III期隨機對照試驗研究的安全性分析，評估了Dara相關副作用的累積發生率和基于暴露量調整的發生率。結果顯示，與對照相比，聯合Dara未增加MM患者PN的發生。血液學毒性在兩組中都很常見，聯合Dara未顯著增加血液學不良反應發生率。綜合分析結果支持Dara治療MM患者具有較好的獲益(圖10)23。

圖10 所有級別、3/4級不良事件的累積發生率和基于暴露量調整的發生率

總結

藥物毒性是MM患者停止治療的主要原因之一，常見藥物不良反應主要有心血管不良事件、腎臟毒性、周圍神經病變、血液學毒性等。

近三分之二的MM患者確診時會合并心臟疾病，心血管事件嚴重影響了MM患者的預后，在蛋白酶體抑制劑治療過程中和治療結束后均需要密切監控。研究顯示，Dara具有潛在心臟保護作用，Dara聯合以卡非佐米為基礎的方案可減輕卡非佐米相關心功能不全。

MM患者的預后與腎功能狀態密切相關，Dara治療腎功能不全的MM患者不需要調整給藥劑量。Dara聯合方案治療腎損患者，可快速清除FLC，改善腎功能，并帶來明顯的生存獲益。

含Dara方案治療MM患者，3/4級PN發生率低，未顯著增加血液學不良反應發生率。